Surge PERT, un tratamiento experimental versátil que promete abordar la raíz de numerosas enfermedades genéticas | Ciencia

Las curaciones extraordinarias de enfermedades genéticas, alcanzadas mediante la modificación precisa del ADN de cada paciente y celebradas con entusiasmo, son solo excepciones dentro de una tragedia mayor. Hay más de 7.000 enfermedades raras registradas, pero los tratamientos disponibles abarcan apenas el 5%, a pesar de que afectan a más de 300 millones de personas. Este miércoles, uno de los principales científicos actuales, el químico estadounidense David Liu, presenta una idea innovadora: una medicina experimental de propósito múltiple que promete corregir la causa de decenas, incluso cientos, de enfermedades genéticas distintas. Un solo tratamiento para resolver múltiples problemas en miles de pacientes, esa es la propuesta. Su nombre es PERT.

En la actualidad, se requieren años y millones de euros para desarrollar un tratamiento de edición genética para una mutación específica que afecte a una o un par de personas. Liu, del Instituto Broad (Cambridge, EE UU), sostiene que, a menudo, el obstáculo no son los avances científicos, que ya existen, sino los requisitos regulatorios, los costos de producción y el desafío de comercializar medicamentos diseñados para un número limitado de pacientes. Las empresas de edición genética se enfrentan, advierte, a la desgarradora decisión de qué objetivos perseguir, lo que equivale a determinar qué pacientes quedarán desatendidos. Después de años de reflexión, Liu propone una solución: “la edición genética indiferente a la enfermedad”.

El ADN se asemeja a un libro de recetas para sintetizar proteínas, las máquinas moleculares que realizan tareas esenciales dentro de un organismo. Cada célula interpreta estas instrucciones genéticas para saber qué componentes añadir, hasta que recibe un mensaje final que indica que la receta ha concluido y la proteína está lista. No obstante, los errores en el ADN pueden interrumpir este proceso. Aproximadamente un tercio de las enfermedades genéticas son causadas por lo que se conocen como mutaciones sin sentido, que detienen la producción prematuramente y dan lugar a proteínas truncadas y perjudiciales.

El equipo de David Liu no sugiere corregir estas mutaciones de una en una, como se ha hecho hasta el momento, sino realizar modificaciones genéticas sofisticadas que permitan a cada célula generar una molécula que asegure que la receta se interprete correctamente hasta el final, sin importar la proteína involucrada. Los investigadores han realizado un primer intento exitoso en cuatro enfermedades congénitas aparentemente muy diversas: la Tay-Sachs, un trastorno neurodegenerativo que provoca que los niños fallezcan antes de cumplir cuatro años; la enfermedad de Batten, también mortal y relacionada con un deterioro progresivo de las capacidades; la enfermedad de Niemann-Pick, que causa acumulación de grasas en el cerebro; y el síndrome de Hurler, que genera una cadena de complicaciones respiratorias y cardíacas antes de la adolescencia.

Gracias a un solo tratamiento PERT, Liu y sus colegas han logrado revertir estas enfermedades en células humanas en el laboratorio y, en el caso del síndrome de Hurler, también en ratones. Aunque es solo una prueba de concepto, es un avance notable. “Aún queda mucho por hacer para concretar el potencial a largo plazo de PERT para ayudar a los pacientes”, comenta Liu a EL PAÍS. Sus hallazgos se publican este miércoles en la revista Nature, un referente en la comunidad científica global.

El término pert en inglés implica atrevimiento o descaro, adjetivo que encaja con la audacia del proyecto. Sin embargo, Liu aclara que PERT es únicamente el acrónimo de “prime editing-mediated readthrough of premature termination codons”, que se traduce como lectura continua mediada por editores de calidad de codones de terminación prematuros, siendo los codones de terminación esas secuencias en el ADN que marcan el final del proceso de síntesis de una proteína.

David Liu, originario de California y de 52 años, recibió en abril el Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida, dotado con tres millones de dólares y considerado un preámbulo al Nobel. Pocas dudas quedan de que eventualmente recibirá el galardón sueco. En 2012, la bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier y la química estadounidense Jennifer Doudna descubrieron que se podían usar unas tijeras microbianas para modificar el ADN humano, lo que las llevó a ganar el Nobel de Química. Esa técnica, denominada CRISPR por el microbiólogo español que la descubrió en bacterias, Francis Mojica, era muy útil para realizar cortes precisos y desactivar genes, pero rápidamente quedó obsoleta. En 2016, el equipo de David Liu desarrolló los editores de bases, que, aunque derivados de los CRISPR originales, son más precisos, comparables a un lápiz con goma de borrar, capaces de eliminar una letra del ADN y reemplazarla por otra. En 2019, Liu presentó una nueva herramienta: la edición de calidad. “Es como un procesador de texto: puedes buscar una secuencia específica [en el ADN] y sustituirla por otra secuencia que desees”, en sus propias palabras.

Sobre el papel, entre un 20% y un 30% de todas las mutaciones ahora podrían ser tratables

Lluís Montoliu, biotecnólogo

El biotecnólogo Lluís Montoliu no escatima en elogios. “Esto va más allá de anunciar una nueva terapia génica. Sobre el papel, supuestamente, entre un 20% y un 30% de todas las mutaciones ahora podrían ser tratables, lo cual es motivo suficiente para aplaudir a David Liu. Este señor ha logrado innumerables avances junto a su equipo en un corto período de tiempo”, celebra Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid. El 24% de las 200.000 mutaciones causantes de enfermedades son precisamente mutaciones sin sentido, como las que han sido tratadas exitosamente en el laboratorio con PERT.

Las instrucciones codificadas en el ADN se transcriben a otro lenguaje genético, el ARN mensajero, que a su vez se traduce en proteínas gracias a otra pequeña molécula: el ARN de transferencia. El equipo de Liu ha utilizado su técnica de edición de calidad para diseñar un nuevo ARN de transferencia e integrarlo permanentemente en el genoma de las células. “De alguna manera, estamos modificando la gramática de la traducción de proteínas, de modo que cuando se encuentren esos stops prematuros, no sean el punto final de la frase, sino que la producción continúe”, celebra Montoliu, vicepresidente de la Asociación para la Investigación Responsable e Innovación en Edición Genética.

“Es una idea brillantísima”, enfatiza el biotecnólogo español, destacando el cambio en la estrategia. “El problema de la terapia génica actual es que es un tratamiento lujoso, destinado a un número muy limitado de personas y extremadamente personalizado”, expone. “A pesar de que celebramos cada nuevo avance en terapia génica, la realidad es que si sumamos todos los pacientes que han sido tratados, el número es reducido a unas pocas decenas; estamos muy lejos de alcanzar a todos los pacientes con enfermedades raras. Se necesitan nuevas ideas. Se requieren estrategias innovadoras. Y eso es precisamente lo que nos presenta David Liu”, concluye Montoliu.

El biólogo Xurde Menéndez Caravia utiliza el editor de bases de David Liu para corregir mutaciones puntuales en el gen LMNA, relacionado con enfermedades del corazón. El investigador coincide en describir la “brillantísima” nueva estrategia. “Es un estudio monumental, con un volumen de trabajo impresionante. No se trata de una técnica dirigida a corregir una mutación específica, ni a una enfermedad concreta, sino potencialmente a múltiples enfermedades que tengan como causa los codones de parada”, reflexiona Menéndez Caravia, del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, en Santander.

“Habrá que observar los efectos a largo plazo, pero, en términos generales, esto abre una nueva dimensión en el ámbito de la edición genética, ya que aborda las enfermedades de manera indiferente. No importa cuál sea la enfermedad, lo que buscamos es sortear ese codón de parada prematuro, y este artículo lo logra de manera excepcional”, concluye Menéndez Caravia.