Surge PERT, un medicamento experimental versátil que promete abordar la raíz de numerosas enfermedades genéticas | Ciencia

Las curaciones milagrosas de enfermedades genéticas, conseguidas mediante la modificación precisa del ADN de cada paciente y celebradas con entusiasmo, son solo casos aislados en medio de una tragedia más amplia. Hay más de 7.000 enfermedades raras documentadas, pero solo hay tratamientos para el 5%, aun cuando afectan a más de 300 millones de personas. Este miércoles, uno de los más destacados científicos contemporáneos, el químico estadounidense David Liu, revela una idea innovadora: una medicina experimental versátil que promete abordar la causa de decenas, o incluso cientos, de diferentes enfermedades genéticas. Un solo tratamiento, múltiples problemas solucionados en miles de pacientes, esa es la premisa. Su nombre es PERT.

En la actualidad, se requieren años y millones de euros para desarrollar un único tratamiento de edición genética dirigido a una mutación específica de una o pocas personas. Liu, del Instituto Broad (Cambridge, EE. UU.), señala que el verdadero obstáculo no son los avances científicos disponibles, sino las exigencias regulatorias, los costos de fabricación y el desafío de comercializar medicamentos que solo benefician a un pequeño grupo de pacientes. Las compañías de edición genética, advierte, “se ven obligadas a tomar la desgarradora decisión de qué objetivos seguir, es decir, decidir qué pacientes quedarán desatendidos”. Tras años de reflexión, Liu sugiere una solución: “La edición genética agnóstica ante la enfermedad”.

El ADN es comparable a un libro de recetas para la producción de proteínas, las máquinas moleculares que llevan a cabo las funciones vitales en un organismo. Cada célula interpreta esas instrucciones genéticas para saber qué componentes debe incorporar, hasta que se recibe una señal final que indica que la receta ha culminado y la proteína está completa. No obstante, los errores en el ADN pueden arruinar todo el proceso. Aproximadamente un tercio de las enfermedades genéticas son causadas por lo que se conoce como mutaciones sin sentido, que interrumpen la producción antes de tiempo y generan proteínas truncadas y dañinas.

El equipo de David Liu no se enfoca en corregir estas mutaciones una por una, como se hacía antes, sino que realiza sofisticadas modificaciones genéticas para que cada célula produzca una molécula que permite que la receta se lea correctamente hasta el final, sin importar la proteína involucrada. Los investigadores han emprendido un primer intento exitoso en cuatro enfermedades congénitas aparentemente disímiles: la de Tay-Sachs, un trastorno neurodegenerativo que acorta la vida de los niños a menos de cuatro años; la de Batten, también fatal y ligada a un deterioro progresivo de habilidades; la de Niemann-Pick, que causa la acumulación de grasas en el cerebro; y el síndrome de Hurler, responsable de una serie de complicaciones respiratorias y cardíacas antes de la adolescencia.

A través del tratamiento PERT, Liu y su equipo han logrado revertir estas enfermedades en células humanas en el laboratorio y, en el caso del síndrome de Hurler, también en ratones. Aunque es solo un experimento inicial, es significativo. “Aún queda mucho por hacer para que PERT cumpla su potencial a largo plazo en beneficio de los pacientes”, comenta Liu a EL PAÍS. Sus hallazgos se publican este miércoles en la revista Nature, un referente de la mejor ciencia global.

La palabra pert en inglés significa audaz, un adjetivo que describe perfectamente la ambición del proyecto, pero Liu aclara que, en su caso, PERT es simplemente el acrónimo de “prime editing-mediated readthrough of premature termination codons”. Esta denominación podría traducirse como lectura continua mediada por editores de calidad de codones de terminación prematuros, siendo los codones de terminación las secuencias de ADN que indican el fin de la producción de una proteína.

David Liu, californiano de 52 años, recibió el pasado abril el Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida, dotado con tres millones de dólares y considerado un precursor del Nobel. No hay muchas dudas de que eventualmente recibirá el galardón sueco. En 2012, la bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier y la química estadounidense Jennifer Doudna descubrieron que unas tijeras microbianas podían ser utilizadas para modificar el ADN humano y obtuvieron el Nobel de Química. Esa técnica, conocida como CRISPR, fue muy útil para realizar cortes dirigidos y desactivar genes, pero se quedó obsoleta rápidamente. En 2016, el equipo de David Liu desarrolló los editores de bases, una evolución de los CRISPR iniciales, pero más precisos, similares a un lápiz con goma de borrar capaz de eliminar una letra específica del ADN y reemplazarla por otra. En 2019, Liu presentó una nueva herramienta: la edición de calidad. “Es como un procesador de texto: puedes buscar una secuencia específica [en el ADN] y reemplazarla completamente por otra secuencia que tú desees”, en sus propias palabras.

Teóricamente, entre un 20% y un 30% de todas las mutaciones podrían ser susceptibles de tratamiento

Lluís Montoliu, biotecnólogo

El biotecnólogo Lluís Montoliu no escatima en elogios. “Esto va más allá del anuncio de una nueva terapia génica. Teóricamente, se estima que entre un 20% y un 30% de todas las mutaciones ahora podrían ser tratables, lo cual merece una ovación para David Liu. Este investigador es increíble en la cantidad de aportes que logra junto a su equipo en tan poco tiempo”, aplaude Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología en Madrid. El 24% de las 200.000 mutaciones responsables de enfermedades son precisamente mutaciones sin sentido, como las que se han tratado exitosamente con PERT en el laboratorio.

Las instrucciones contenidas en el ADN se transcriben en otro tipo de lenguaje genético, el ARN mensajero, que posteriormente se traduce en proteínas gracias a una molécula adicional: el ARN de transferencia. El equipo de Liu ha empleado su técnica de edición de calidad para diseñar un nuevo ARN de transferencia y fijarlo de manera permanente en el genoma de las células. “De alguna forma, estamos modificando la gramática de la traducción de proteínas, de manera que cuando se encuentren con esos stops prematuros no sean el final de la frase, sino que la producción continúe”, celebra Montoliu, vicepresidente de la Asociación para la Investigación Responsable e Innovación en Edición Genética.

“Es una idea brillante”, enfatiza el biotecnólogo español, quien subraya el cambio de enfoque. “El problema de la terapia génica convencional es que se trata de una terapia de élite, destinada a un número muy reducido de personas, extremadamente personalizada”, explica. “A pesar de que celebramos cada nuevo avance en terapia génica, la realidad es que, sumando todos los pacientes que han recibido tratamiento, hablamos de unas pocas decenas; estamos muy lejos de atender a todos los afectados por enfermedades raras. Se requieren nuevas ideas. Se necesitan enfoques innovadores. Y eso es lo que nos ofrece David Liu”, declara Montoliu.

El biólogo Xurde Menéndez Caravia utiliza el editor de bases de Liu para corregir mutaciones puntuales en el gen LMNA, relacionadas con enfermedades cardíacas. Coincide en calificar la nueva estrategia de “brillantísima”. “Es un trabajo monumental, con una carga de trabajo colosal. No se trata de una técnica enfocada en corregir una mutación específica, ni siquiera en solucionar una sola enfermedad, sino en abordar potencialmente todas las enfermedades que estén causadas por codones de parada”, reflexiona Menéndez Caravia, del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, en Santander.

“Habrá que evaluar los efectos a largo plazo, pero, en general, esto abre una nueva dimensión en el ámbito de la edición genética, ya que aborda las enfermedades de manera agnóstica. No importa cuál sea la enfermedad; lo que queremos es superar ese codón de parada prematuro, y este artículo lo presenta de manera brillante”, concluye Menéndez Caravia.