Surge PERT, un innovador tratamiento experimental versátil que promete abordar la raíz de numerosas enfermedades genéticas | Ciencia

Las curaciones milagrosas de enfermedades genéticas, logradas gracias a la modificación precisa del ADN de cada paciente y celebradas con razón, son solo excepciones en una tragedia. Existen más de 7.000 enfermedades raras identificadas, pero solo hay tratamientos para el 5%, a pesar de afectar a más de 300 millones de personas. Este miércoles, uno de los más destacados científicos modernos, el químico estadounidense David Liu, presenta una idea revolucionaria: una medicina experimental multifuncional que promete abordar la causa de numerosas enfermedades genéticas diferentes. Un único tratamiento para resolver múltiples problemas en miles de pacientes, esa es la estrategia. Se llama PERT.

Hoy en día, se requieren años y millones de euros para desarrollar un tratamiento de edición genética específico para una mutación en un grupo reducido de personas. Liu, del Instituto Broad (Cambridge, EE.UU.), argumenta que a menudo el cuello de botella no son los avances científicos, ya disponibles, sino las exigencias regulatorias, los costos de producción y el desafío de comercializar fármacos que solo beneficiarían a un número limitado de pacientes. Las empresas de edición genética, advierte, “deben tomar la difícil decisión de qué objetivos perseguir, es decir, decidir qué pacientes quedarán desatendidos”. Tras mucho tiempo de reflexión, Liu propone una solución: “La edición genética agnóstica respecto a la enfermedad”.

El ADN funciona como un manual de recetas para producir proteínas, las máquinas moleculares responsables de las funciones primordiales de un ser vivo. Cada célula sigue esas instrucciones genéticas para saber qué ingredientes debe añadir, hasta que llega a un mensaje final que indica que la receta ha terminado y la proteína está completa. Sin embargo, los errores en el ADN pueden arruinar el proceso. Aproximadamente un tercio de las enfermedades genéticas son causadas por mutaciones sin sentido, que detienen la producción prematuramente y generan proteínas truncadas y perjudiciales.

El equipo de David Liu no propone corregir mutaciones una por una, como se ha hecho hasta ahora, sino realizar modificaciones genéticas sofisticadas para que cada célula produzca una molécula que facilite la lectura correcta de la receta hasta el final, sin importar la proteína involucrada. Los investigadores han logrado un primer intento exitoso en cuatro enfermedades congénitas muy diferentes: la de Tay-Sachs, un trastorno neurodegenerativo que causa la muerte infantil antes de los cuatro años; la de Batten, letal y asociada a un deterioro progresivo; la de Niemann-Pick, que causa acumulación de grasas en el cerebro; y el síndrome de Hurler, que causa complicaciones respiratorias y cardíacas antes de la adolescencia.

Gracias al mismo tratamiento PERT, Liu y su equipo han logrado revertir estas enfermedades en células humanas en el laboratorio y, en el caso del síndrome de Hurler, también en ratones. Esto es solo una prueba de concepto, pero es innovador. “Aún queda mucho trabajo para hacer realidad el potencial a largo plazo de PERT en beneficio de los pacientes”, comenta Liu a EL PAÍS. Sus resultados se publican este miércoles en la revista Nature, referente en la ciencia mundial.

La palabra pert en inglés refiere a una actitud atrevida, un adjetivo que coincide con la audacia del proyecto, pero Liu aclara que, en este caso, PERT es el acrónimo de “prime editing-mediated readthrough of premature termination codons”. Este nombre puede traducirse como lectura continua mediada por la edición de calidad de codones de terminación prematuros, siendo los codones de terminación las secuencias de ADN que indican el final de la producción de una proteína.

David Liu, californiano de 52 años, recibió en abril el Premio Breakthrough de Ciencias de la Vida, dotado con tres millones de dólares y considerado un precursor del Nobel. No hay duda de que acabará obteniendo el galardón sueco. En 2012, la bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier y la química estadounidense Jennifer Doudna descubrieron que podían usar tijeras microbianas para modificar el ADN humano, lo que les valió el Nobel de Química. Esta técnica, denominada CRISPR por el microbiólogo español Francis Mojica, permitía realizar cortes específicos e inactivar un gen, pero rápidamente se volvió obsoleta. En 2016, el equipo de David Liu desarrolló los editores de bases, que, a diferencia de los CRISPR originales, son más precisos, como un lápiz con goma de borrar que puede eliminar una letra del ADN y sustituirla por otra. En 2019, Liu presentó una nueva herramienta: la edición de calidad. “Es como un procesador de texto: puedes buscar una secuencia específica [en el ADN] y sustituirla completamente por otra que tú desees”, explica él mismo.

Sobre el papel, entre un 20% y un 30% de todas las mutaciones ahora podrían ser tratables

Lluís Montoliu, biotecnólogo

El biotecnólogo Lluís Montoliu ofrece elogios. “Esto va más allá de anunciar una nueva terapia génica. Supuestamente, entre un 20% y un 30% de todas las mutaciones podrían ser tratables, lo que merece reconocimiento a David Liu. Este individuo ha realizado avances inmensos junto a su equipo en un tiempo récord”, aplaude Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid. El 24% de las 200.000 mutaciones que causan enfermedades son precisamente mutaciones sin sentido, como las que ha tratado con éxito PERT en el laboratorio.

Las instrucciones en el ADN se transcriben en otro lenguaje genético, el ARN mensajero, que se traduce en proteínas gracias a otra molécula pequeña: el ARN de transferencia. El equipo de Liu ha utilizado su técnica de edición de calidad para crear un nuevo ARN de transferencia y fijarlo permanentemente en el genoma de las células. “Estamos cambiando, de alguna forma, la gramática de la traducción de proteínas, de manera que esos stops prematuros no sean el final de la frase, sino que la producción continúe”, dice Montoliu, vicepresidente de la Asociación para la Investigación Responsable e Innovación en Edición Genética.

“Es una idea brillante”, subraya el biotecnólogo español, resaltando el cambio estratégico. “El problema de la terapia génica actual es que es una terapia de lujo, para muy pocas personas, extremadamente personalizada”, explica. “A pesar de la atención que reciben las nuevas terapias génicas, si sumamos todos los pacientes tratados, son solo unas pocas decenas; estamos lejos de alcanzar a todos los pacientes con enfermedades raras. Se requieren ideas distintas y estrategias innovadoras, y eso es lo que nos presenta David Liu”, concluye Montoliu.

El biólogo Xurde Menéndez Caravia usa el editor de bases de David Liu para corregir mutaciones en el gen LMNA, asociadas a enfermedades cardiacas. Coincide con otros en catalogar la nueva estrategia como “brillante”. “Es un estudio monumental, que implica un esfuerzo titánico. No está dirigido a corregir una mutación ni a una enfermedad específica, sino potencialmente a todas las enfermedades causadas por codones de parada”, reflexiona Menéndez Caravia, del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, en Santander.

“Habrá que observar los efectos a largo plazo, pero, en general, abre una nueva dimensión en la edición génica, al abordar las enfermedades de forma agnóstica. No importa qué enfermedad sea, lo que buscamos es superar ese codón de parada prematuro, y este artículo lo hace magistralmente”, concluye Menéndez Caravia.