Surge PERT, una terapia experimental versátil que promete abordar las causas de numerosas enfermedades genéticas | Ciencia

Las curaciones extraordinarias de enfermedades genéticas, alcanzadas gracias a la meticulosa modificación del ADN de cada paciente y celebradas con justificada euforia, son solo excepciones en un mar de dificultades. Existen más de 7.000 enfermedades raras identificadas, pero apenas existen tratamientos para el 5%, a pesar de que impactan a más de 300 millones de personas. Este miércoles, uno de los científicos más destacados, el químico estadounidense David Liu, revela una idea revolucionaria: una medicina experimental multifuncional que promete abordar la raíz de decenas, o incluso cientos, de enfermedades genéticas distintas. Un único tratamiento para resolver diversos problemas en miles de pacientes, esa es su visión. Este tratamiento se denomina PERT.

En la actualidad, se requieren años y millones de euros para desarrollar un solo tratamiento de edición genética para una mutación específica de una o pocas personas. Liu, del Instituto Broad (Cambridge, EE UU), sostiene que a menudo, el principal obstáculo no son los avances científicos, que ya existen, sino las exigencias regulatorias, los costos de fabricación y la dificultad de comercializar medicamentos que solo benefician a un pequeño número de pacientes. Las empresas de edición genética, advierte, “se ven obligadas a tomar la dolorosa decisión de qué objetivos perseguir, lo que significa definir qué pacientes quedarán desatendidos”. Después de años de reflexión, Liu propone una solución: “La edición genética agnóstica respecto a la enfermedad”.

El ADN funciona como un libro de recetas para producir proteínas, las máquinas moleculares que realizan las funciones esenciales en un ser vivo. Cada célula interpreta estas instrucciones genéticas para saber qué componentes añadir, hasta que llega a una señal final que indica que la receta ha finalizado y la proteína está completada. Sin embargo, los errores en el ADN pueden sabotear este proceso. Un tercio de las enfermedades genéticas son causadas por lo que se conoce como mutaciones sin sentido, que detienen la producción demasiado pronto y generan proteínas truncadas y dañinas.

El equipo de David Liu no se enfoca en corregir estas mutaciones una a una, como se ha hecho hasta ahora, sino que realiza modificaciones genéticas complejas para que cada célula produzca una molécula que permite que la receta se interprete correctamente hasta el final, sin importar la proteína involucrada. Los investigadores han hecho un primer intento exitoso en cuatro enfermedades congénitas que parecen muy diferentes: la enfermedad de Tay-Sachs, un trastorno neurodegenerativo que causa la muerte de los niños antes de cumplir cuatro años; la enfermedad de Batten, también letal y relacionada con un deterioro progresivo de las capacidades; la enfermedad de Niemann-Pick, que provoca la acumulación de grasas en el cerebro; y el síndrome de Hurler, que causa complicaciones respiratorias y cardíacas antes de la adolescencia.

Con el tratamiento PERT, Liu y su equipo han logrado revertir estas enfermedades en células humanas en el laboratorio y, en el caso del síndrome de Hurler, también en ratones. Se trata de una prueba de concepto, pero revolucionaria. “Queda mucho camino por recorrer para materializar el potencial a largo plazo de PERT para beneficiar a los pacientes”, afirma Liu a EL PAÍS. Sus hallazgos se publican este miércoles en la revista Nature, un referente de la ciencia de vanguardia.

El término pert en inglés significa atrevido, descarado, un adjetivo que podría describir la audacia de este proyecto, pero Liu aclara que, en este caso, PERT es solo el acrónimo de “prime editing-mediated readthrough of premature termination codons”. La traducción podría ser «lectura continua mediada por editores de calidad de codones de terminación prematuros», siendo los codones de terminación las secuencias del ADN que indican el fin de la producción de una proteína.

David Liu, oriundo de California y de 52 años, recibió en abril el Premio Breakthrough de Ciencias de la Vida, con una dotación de tres millones de dólares, considerado un precursor del Nobel. No hay dudas de que eventualmente obtendrá el galardón sueco. En 2012, la bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier y la química estadounidense Jennifer Doudna descubrieron que unas tijeras microbianas se podían usar para modificar el ADN humano y terminaron ganando el Nobel de Química. Esa técnica ―denominada CRISPR por el microbiólogo español que la identificó en las bacterias, Francis Mojica― era muy útil para realizar cortes precisos e inactivar un gen, pero se volvió obsoleta rápidamente. En 2016, el equipo de David Liu desarrolló los editores de bases, derivados de los CRISPR originales, pero más precisos, equiparables a un lápiz con goma de borrar, capaz de eliminar una sola letra del ADN y reemplazarla por otra. En 2019, Liu presentó una nueva herramienta: la edición de calidad. “Es como un procesador de texto: puedes buscar una secuencia específica [en el ADN] y sustituirla entero por otra que desees”, explica en sus propias palabras.

Sobre el papel, entre un 20% y un 30% de todas las mutaciones ahora podrían ser tratables

Lluís Montoliu, biotecnólogo

El biotecnólogo Lluís Montoliu no escatima en elogios. “Esto va más allá de solo anunciar una nueva terapia génica. Teóricamente, entre un 20% y un 30% de todas las mutaciones ahora serían tratables, lo cual es motivo para aplaudir a David Liu. Este científico ha demostrado un potencial interminable en la cantidad de avances que él y su equipo pueden generar en tan poco tiempo”, elogia Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid. El 24% de las 200.000 mutaciones causantes de enfermedades son precisamente mutaciones sin sentido, como las ahora tratadas con éxito con PERT en el laboratorio.

Las instrucciones grabadas en el ADN se transcriben a otro lenguaje genético, el ARN mensajero, que a su vez se traduce en proteínas gracias a otra pequeña molécula: el ARN de transferencia. El equipo de Liu ha empleado su técnica de edición de calidad para diseñar un nuevo ARN de transferencia e instalarlo de forma permanente en el genoma de las células. “De alguna manera, estamos modificando la gramática de la traducción de proteínas, de modo que cuando lleguen esos stops prematuros no sean el final de la frase, sino que la producción continúe”, celebra Montoliu, vicepresidente de la Asociación para la Investigación Responsable e Innovación en Edición Genética.

“Es una idea brillantisíma”, recalca el biotecnólogo español, quien subraya el cambio de enfoque. “El problema de la terapia génica actual es que se trata de una terapia de lujo, disponible para muy pocas personas, extraordinariamente personalizada”, explica. “A pesar de que celebramos cada nueva terapia génica, la realidad es que si sumamos todos los pacientes tratados, los números son solo unas pocas decenas, y estamos muy lejos de atender a todos los pacientes con enfermedades raras. Se requieren ideas diferentes. Se necesitan estrategias innovadoras. Y eso es precisamente lo que nos presenta David Liu”, sostiene Montoliu.

El biólogo Xurde Menéndez Caravia utiliza el editor de bases de David Liu para corregir mutaciones puntuales en el gen LMNA, vinculadas a enfermedades del corazón. El investigador comparte el mismo calificativo al describir la “brillantísima” nueva estrategia. “Es un estudio monumental, con un esfuerzo titánico. No se trata de una técnica enfocada en corregir una única mutación, ni siquiera en abordar una enfermedad específica, sino potencialmente todas las enfermedades, o al menos varias, causadas por los codones de parada”, reflexiona Menéndez Caravia, del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, en Santander.

“Habrá que observar los efectos a largo plazo, pero en términos generales, esto abre una nueva dimensión en la edición génica, porque trata las enfermedades de manera agnóstica. No importa la enfermedad en sí, lo que queremos es superar ese codón de parada prematuro, y este artículo lo logra de manera brillante”, concluye Menéndez Caravia.