Surge PERT, un medicamento experimental versátil que promete abordar la raíz de numerosas enfermedades genéticas | Ciencia

Las curaciones asombrosas de enfermedades genéticas, logradas mediante la meticulosa modificación del ADN de cada paciente y celebradas a bombo y platillo, son solo casos aislados en una tragedia mayor. Hay más de 7.000 enfermedades raras documentadas, pero apenas el 5% cuenta con tratamientos disponibles, a pesar de que afectan a más de 300 millones de personas. Este miércoles, David Liu, uno de los científicos más destacados del mundo y químico estadounidense, revela una idea innovadora: una medicina experimental multiusos que promete abordar la raíz de decenas, e incluso cientos, de enfermedades genéticas distintas. Un solo tratamiento que resuelve una variedad de problemas en miles de pacientes, esa es la propuesta. Se llama PERT.

En la actualidad, se requieren años y millones de euros para desarrollar un solo tratamiento de edición genética para una mutación determinada que afecta a un pequeño grupo de personas. Liu, del Instituto Broad (Cambridge, EE UU), sostiene que el verdadero obstáculo no son los avances científicos ya logrados, sino las demandas de los organismos reguladores, los costos de producción y el desafío de comercializar medicamentos que solo benefician a unas pocas personas. Las empresas de edición genética, advierte, “se ven obligadas a tomar la dolorosa decisión de qué objetivos perseguir, lo que equivale a decidir qué pacientes se quedarán atrás”. Tras años de reflexión, Liu sugiere una solución: “La edición genética agnóstica respecto a la enfermedad”.

El ADN se asemeja a un libro de recetas que instruye la producción de proteínas, las máquinas moleculares que llevan a cabo las funciones vitales en un organismo. Cada célula sigue estas indicaciones genéticas para saber qué ingredientes añadir, hasta que un mensaje final indica que la receta ha concluido y la proteína está lista. Sin embargo, los errores en el ADN pueden interrumpir este proceso. Aproximadamente un tercio de las enfermedades genéticas se deben a mutaciones sin sentido, que detienen la producción prematuramente, resultando en proteínas incompletas y perjudiciales.

El equipo de Liu no busca corregir estas mutaciones individualmente, como ha sido el enfoque hasta ahora, sino realizar modificaciones genéticas complejas para que cada célula genere una molécula que permita que la receta se lea correctamente hasta el final, sin importar la proteína involucrada. Han logrado un primer intento exitoso en cuatro enfermedades congénitas que, aunque diferentes entre sí, presentan similitudes: la de Tay-Sachs, un trastorno neurodegenerativo que causa la muerte de niños antes de cumplir cuatro años; la de Batten, también fatal y vinculada a un deterioro progresivo; la de Niemann-Pick, que provoca la acumulación de grasas en el cerebro; y el síndrome de Hurler, que acarrea complicaciones respiratorias y cardíacas antes de la adolescencia.

Con el tratamiento PERT, Liu y su equipo han logrado revertir estas enfermedades en células humanas en el laboratorio y, en el caso del síndrome de Hurler, también en ratones. Aunque es solo una prueba de concepto, el impacto es revolucionario. “Nos queda mucho por hacer para alcanzar el potencial a largo plazo de PERT en beneficio de los pacientes”, explica Liu a EL PAÍS. Los resultados serán publicados este miércoles en la revista Nature, considerada un referente de la investigación científica a nivel mundial.

La palabra pert en inglés denota audaz o descarado, un adjetivo que puede resonar con la valentía del proyecto, pero Liu aclara que, en este contexto, PERT es simplemente un acrónimo de “prime editing-mediated readthrough of premature termination codons”. Esto se podría traducir como lectura continua mediada por la edición de codones de terminación prematuros, siendo los codones de terminación las secuencias del ADN que indican el final de la producción de una proteína.

David Liu, originario de California y de 52 años, recibió en abril el Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida, dotado con tres millones de dólares, considerado una antesala del Nobel. No hay dudas de que terminará recibiendo el prestigioso galardón. En 2012, la bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier y la química estadounidense Jennifer Doudna descubrieron que unas tijeras microbianas podían emplearse para modificar el ADN en humanos, lo que les valió el Nobel de Química. La técnica, conocida como CRISPR y descubierta por el microbiólogo español Francis Mojica en bacterias, permite realizar cortes precisos para inactivar un gen, aunque pronto quedó obsoleta. En 2016, el equipo de Liu desarrolló editores de bases, derivados de CRISPR, pero más precisos, actuando como un lápiz con goma de borrar que puede eliminar una sola letra del ADN y reemplazarla. En 2019, Liu presentó una nueva herramienta: la edición de calidad. “Es como un procesador de texto: puedes buscar una secuencia específica [en el ADN] y reemplazarla por otra que desees”, según sus propias palabras.

En teoría, entre un 20% y un 30% de todas las mutaciones ahora podrían ser tratables

Lluís Montoliu, biotecnólogo

El biotecnólogo Lluís Montoliu no escatima alabanzas. “Esto va más allá de casi cualquier otro anuncio de terapia génica. Sobre el papel, se estima que entre un 20% y un 30% de todas las mutaciones ahora podrían ser tratables, lo cual es digno de aplaudir a David Liu. Este investigador parece no tener límites en la cantidad de avances que puede generar junto a su equipo en períodos tan cortos”, celebra Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología en Madrid. Se estima que el 24% de las 200.000 mutaciones asociadas a enfermedades son precisamente mutaciones sin sentido, como las que se han tratado con PERT en el laboratorio.

Las instrucciones escritas en el ADN son transcritas en un lenguaje genético diferente, el ARN mensajero, que a su vez es traducido en proteínas por otra molécula: el ARN de transferencia. El equipo de Liu ha utilizado su técnica de edición de calidad para diseñar un nuevo ARN de transferencia e integrarlo de manera permanente en el genoma de las células. “Estamos modificando de algún modo la gramática de la traducción de proteínas, de manera que cuando se encuentren esos stops prematuros no marquen el final de la frase, sino que la producción siga”, celebra Montoliu, vicepresidente de la Asociación para la Investigación Responsable e Innovación en Edición Genética.

“Es una idea brillante”, subraya el biotecnólogo español, quien señala el cambio en la estrategia. “El problema de la terapia génica actual es que es una terapia de lujo, destinada a un número muy limitado de personas, y extremadamente personalizada”, argumenta. “Aunque aplaudimos cada nuevo avance en terapia génica, si se suma a todos los pacientes que han tenido acceso, la cifra es mínima, aún estamos lejos de poder atender a todos los afectados por enfermedades raras. Se precisan nuevas ideas. Se requieren estrategias innovadoras. Y esto es precisamente lo que presenta David Liu”, concluye Montoliu.

El biólogo Xurde Menéndez Caravia emplea el editor de bases de David Liu para corregir mutaciones puntuales en el gen LMNA, las cuales están asociadas a enfermedades cardíacas. El investigador también utiliza el término “brillante” para describir la nueva estrategia. “Es un esfuerzo titánico, con una cantidad de trabajo monumental. Esta no es una técnica enfocada en corregir una mutación específica, ni siquiera una enfermedad en particular, sino potencialmente todas las enfermedades, o al menos varias de ellas que sean causadas por codones de parada”, reflexiona Menéndez Caravia, del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, en Santander.

“Habrá que observar los efectos a largo plazo, pero, en términos generales, esto abre una nueva dimensión en el campo de la edición genética, ya que aborda las enfermedades de una manera agnóstica. No importa cuál sea la enfermedad, el objetivo es superar ese codón de parada prematuro, y este artículo lo logra de forma excepcional”, concluye Menéndez Caravia.