Surge PERT, un tratamiento experimental polivalente que promete abordar la raíz de numerosas enfermedades genéticas | Ciencia

Las sanaciones milagrosas de trastornos genéticos, logradas mediante la meticulosa modificación del ADN de cada individuo y celebradas ruidosamente, son solo excepciones en medio de una gran tragedia. Hay más de 7.000 enfermedades raras identificadas, pero solo hay tratamientos para el 5%, a pesar de afectar a más de 300 millones de personas. Uno de los científicos más destacados del mundo, el químico estadounidense David Liu, presentará este miércoles una idea innovadora: una medicina experimental de uso múltiple que promete abordar la causa de docenas, o incluso cientos, de enfermedades genéticas distintas. Un único tratamiento podría resolver múltiples problemas en miles de pacientes; esa es la propuesta. Se llama PERT.

En la actualidad, se requiere de años y millones de euros para desarrollar un único tratamiento de edición genética para una mutación específica de una o varias personas. Liu, del Instituto Broad (Cambridge, EE UU), señala que, a menudo, el verdadero obstáculo no son los avances científicos ya disponibles, sino las exigencias regulatorias, los costos de producción y la dificultad de comercializar fármacos dirigidos a un grupo reducido de pacientes. Las empresas de edición genética, advierte, “se ven obligadas a tomar la dolorosa decisión de qué objetivos perseguir, lo que equivale a decidir qué pacientes quedarán desatendidos”. Tras años de reflexión, Liu propone una solución: “La edición genética agnóstica respecto a la enfermedad”.

El ADN se asemeja a un recetario para la producción de proteínas, las máquinas moleculares que realizan las funciones principales dentro de un organismo. Cada célula lee esas instrucciones genéticas para saber qué ingredientes deben añadirse, hasta que recibe un mensaje final indicando que la receta ha concluido y la proteína está completa. Sin embargo, los errores en el ADN pueden arruinar este proceso. Un tercio de las enfermedades genéticas son provocadas por las llamadas mutaciones sin sentido, que interrumpen la producción antes de tiempo y crean proteínas truncadas y perjudiciales.

El equipo de David Liu no se limita a corregir estas mutaciones una por una, como se ha hecho hasta ahora, sino que realiza modificaciones genéticas sofisticadas para que cada célula produzca una molécula que permita que la receta se lea correctamente hasta el final, sin importar la proteína involucrada. Los investigadores han realizado un primer intento exitoso en cuatro enfermedades congénitas aparentemente muy diferentes: la enfermedad de Tay-Sachs, un trastorno neurodegenerativo que causa la muerte de niños antes de cumplir cuatro años; la enfermedad de Batten, también mortal y vinculada a un deterioro progresivo de las capacidades; la enfermedad de Niemann-Pick, que provoca la acumulación de grasas en el cerebro; y el síndrome de Hurler, que genera complicaciones respiratorias y cardíacas antes de la adolescencia.

Con un único tratamiento PERT, Liu y sus colegas han logrado revertir estas enfermedades en células humanas en el laboratorio y, en el caso del síndrome de Hurler, también en ratones. Es apenas una prueba de concepto, pero tiene el potencial de ser revolucionaria. “Queda mucho trabajo por hacer para que se realice el potencial a largo plazo de PERT y beneficie a los pacientes”, dice Liu a EL PAÍS. Sus hallazgos serán publicados este miércoles en la revista Nature, una de las más prestigiosas en ciencia mundial.

El término pert en inglés significa atrevido o descarado, un adjetivo que podría aplicar al audaz proyecto, aunque Liu aclara que en su caso, PERT es el acrónimo de “prime editing-mediated readthrough of premature termination codons”. Este nombre podría traducirse como lectura continua mediada por editores de calidad de codones de terminación prematuros, siendo los codones de terminación las secuencias del ADN que indican el final de la producción de una proteína.

David Liu, originario de California y con 52 años, recibió en abril el Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida, valorado en tres millones de dólares y considerado un precursor del Nobel. No hay duda de que se convertirá en un eventual ganador del galardón sueco. En 2012, la bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier y la química estadounidense Jennifer Doudna descubrieron que las enzimas microbianas podían ser utilizadas para modificar el ADN humano, lo que les llevó a recibir el Nobel de Química. Aquella técnica, conocida como CRISPR —en homenaje al microbiólogo español que lo descubrió en bacterias, Francis Mojica— resultó ser muy eficaz para realizar cortes específicos en el ADN, pero rápidamente se volvió obsoleta. En 2016, el equipo de David Liu desarrolló los editores de bases, que surgieron de los CRISPR iniciales pero con mayor precisión, comparándose con un lápiz que tiene goma de borrar, capaz de eliminar y reemplazar una sola letra del ADN. En 2019, Liu presentó una nueva herramienta: la edición de calidad. “Es como un procesador de texto: puedes buscar una secuencia específica [en el ADN] y reemplazarla completamente por otra de tu elección”, describe Liu.

En teoría, entre el 20% y el 30% de todas las mutaciones podrían ser tratables ahora

Lluís Montoliu, biotecnólogo

El biotecnólogo Lluís Montoliu no escatima alabanzas. “Esto va más allá de anunciar una nueva terapia génica. En teoría, entre el 20% y el 30% de todas las mutaciones ahora serían potencialmente tratables, lo cual es motivo suficiente para aplaudir a David Liu. Este científico ha generado un inmenso número de avances junto a su equipo en un tiempo sorprendentemente corto”, comenta Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid. Se estima que el 24% de las 200.000 mutaciones que causan enfermedades son precisamente mutaciones sin sentido, como las que ya han sido tratadas con PERT en el laboratorio.

Las instrucciones escritas en el ADN se transcriben a otro lenguaje genético, el ARN mensajero, que luego se traduce en proteínas gracias a otra pequeña molécula: el ARN de transferencia. El equipo de Liu ha utilizado su técnica de edición de calidad para diseñar un nuevo ARN de transferencia e incorporarlo permanentemente en el genoma de las células. “De alguna manera, estamos modificando la gramática de la traducción de proteínas, para que cuando lleguen esos stops prematuros, no se consideren el final de la frase, sino que la producción continúe”, celebra Montoliu, vicepresidente de la Asociación para la Investigación Responsable e Innovación en Edición Genética.

“Es una idea brillante”, enfatiza el biotecnólogo español, que subraya el cambio de enfoque. “El problema de la terapia génica actual es que se trata de una terapia de lujo, destinada a un número muy reducido de personas, extremadamente personalizada”, afirma. “Aunque aplaudimos y celebramos cada vez que se presenta una nueva terapia génica, la realidad es que, sumando todos los pacientes que han podido ser tratados, son tan solo unas pocas decenas. Estamos muy lejos de poder alcanzar a todos los pacientes con enfermedades raras. Se precisan enfoques diferentes. Se requieren estrategias innovadoras. Y esto es lo que nos ofrece David Liu”, sentencia Montoliu.

El biólogo Xurde Menéndez Caravia utiliza el editor de bases de David Liu para corregir mutaciones puntuales en el gen LMNA, que están relacionadas con enfermedades cardíacas. El investigador coincide en calificar de “brillantísima” esta nueva estrategia. “Se trata de un estudio titánico, con un esfuerzo monumental. No se trata de una técnica enfocada a corregir una mutación específica, ni siquiera a corregir una enfermedad concreta, sino potencialmente a múltiples enfermedades causadas por codones de parada”, reflexiona Menéndez Caravia, del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, en Santander.

“Habrá que evaluar los efectos a largo plazo que pueda tener, pero en términos generales, abre una nueva dimensión en el ámbito de la edición génica, ya que aborda las enfermedades de manera agnóstica. No importa cuál sea la enfermedad; lo que buscamos es superar ese codón de parada prematuro, y este artículo lo demuestra de manera brillante”, concluye Menéndez Caravia.