Surge PERT, un tratamiento experimental versátil que promete abordar las raíces de numerosas enfermedades genéticas | Ciencia

Las curaciones sorprendentes de enfermedades genéticas, alcanzadas a través de la precisa modificación del ADN de cada paciente y celebradas con justa causa, son meramente excepciones en una tragedia más amplia. Existen más de 7.000 enfermedades raras documentadas, pero solo hay tratamientos disponibles para el 5%, a pesar de que afectan a más de 300 millones de personas. Uno de los científicos más destacados de la actualidad, el químico estadounidense David Liu, revelará este miércoles una idea innovadora: una medicina experimental versátil que promete abordar la causa de decenas, o incluso cientos, de enfermedades genéticas diferentes. Un único tratamiento, múltiples problemas resueltos en miles de pacientes, esa es la propuesta. Su nombre es PERT.

En la actualidad, se requieren años y millones de euros para desarrollar un solo tratamiento de edición genética para una mutación específica en una o pocas personas. Liu, del Instituto Broad (Cambridge, EE. UU.), sostiene que, a menudo, el obstáculo no son los avances científicos ya realizados, sino las exigencias de las autoridades, los costos de producción y el desafío de comercializar medicamentos que solo benefician a un reducido número de pacientes. Las empresas de edición genética, advierte, “se enfrentan a la dura decisión de qué objetivos priorizar, es decir, decidir qué pacientes se quedarán sin tratamiento”. Después de años de investigación, Liu sugiere una solución: “La edición genética agnóstica respecto a la enfermedad”.

El ADN funciona como un libro de recetas para producir proteínas, las máquinas moleculares que desempeñan funciones clave en un organismo. Cada célula interpreta estas instrucciones genéticas para saber qué componentes añadir, hasta que se recibe un mensaje final que indica que la receta está completa y que la proteína se ha formado. No obstante, los errores en el ADN pueden comprometer este proceso. Aproximadamente un tercio de las enfermedades genéticas son causadas por mutaciones sin sentido, que interrumpen la producción antes de tiempo y generan proteínas incompletas y perjudiciales.

El equipo de David Liu no tiene la intención de corregir estas mutaciones una por una, como se ha hecho hasta ahora, sino de implementar modificaciones genéticas sofisticadas para que cada célula genere una molécula que permita que la receta se lea correctamente hasta el final, sin importar la proteína involucrada. Los investigadores han logrado un primer intento exitoso en cuatro enfermedades congénitas aparentemente muy distintas: la enfermedad de Tay-Sachs, un trastorno neurodegenerativo que causa la muerte de los niños antes de cumplir cuatro años; la enfermedad de Batten, también letal y asociada a un deterioro progresivo de las capacidades; la enfermedad de Niemann-Pick, que provoca acumulaciones grasas en el cerebro; y el síndrome de Hurler, que genera complicaciones respiratorias y cardíacas antes de alcanzar la adolescencia.

Mediante el mismo tratamiento PERT, Liu y su equipo han conseguido revertir estas enfermedades en células humanas en el laboratorio y, en el caso del síndrome de Hurler, también en ratones. Este es solo un primer paso, pero es verdaderamente revolucionario. “Aún queda mucho trabajo por hacer para que el potencial a largo plazo de PERT pueda beneficiar a los pacientes”, afirma Liu a EL PAÍS. Sus hallazgos se publican este miércoles en la revista Nature, un referente en el ámbito de la ciencia mundial.

La palabra pert en inglés significa atrevido, un adjetivo que podría describir la audacia del proyecto, pero Liu aclara que, en este caso, PERT es el acrónimo de “prime editing-mediated readthrough of premature termination codons”. El nombre podría traducirse como lectura continua mediada por editores primarios de codones de terminación prematuros, donde los codones de terminación son las secuencias en el ADN que indican el final de la producción de una proteína.

David Liu, un californiano de 52 años, recibió en abril el Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida, que cuenta con un premio de tres millones de dólares y es considerado un precursor del Nobel. Hay pocas dudas de que eventualmente obtendrá el galardón sueco. En 2012, la bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier y la química estadounidense Jennifer Doudna descubrieron que unas tijeras microbianas podían usarse para modificar el ADN humano, lo que les valió el Nobel de Química. Esta técnica, llamada CRISPR, fue desarrollada por el microbiólogo español Francis Mojica y resultó muy útil para realizar cortes dirigidos y desactivar un gen, pero pronto se quedó obsoleta. En 2016, el equipo de David Liu creó los editores de bases, una evolución de los CRISPR iniciales, más precisos, similar a un lápiz con goma de borrar, apto para eliminar una sola letra del ADN y sustituirla por otra. En 2019, Liu presentó una nueva herramienta: la edición de calidad. “Es como un procesador de texto: puedes buscar una secuencia específica [en el ADN] y reemplazarla por otra secuencia de tu elección”, en sus propias palabras.

Sobre el papel, entre un 20% y un 30% de todas las mutaciones ahora podrían ser tratables

Lluís Montoliu, biotecnólogo

El biotecnólogo Lluís Montoliu no escatima en elogios. “Esto va más allá de presentar una nueva terapia génica. Teóricamente, entre un 20% y un 30% de todas las mutaciones deberían ser tratables, lo que es motivo de celebración para David Liu. Este hombre es increíble en la cantidad de avances que puede generar, junto a su equipo, en tan poco tiempo”, alaba Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología en Madrid. El 24% de las 200.000 mutaciones que causan enfermedades son precisamente mutaciones sin sentido, como las tratadas con éxito mediante PERT en el laboratorio.

Las instrucciones escritas en el ADN se transcriben en otro código genético, el ARN mensajero, que luego se traduce en proteínas gracias a otra pequeña molécula: el ARN de transferencia. El equipo de Liu ha usado su técnica de edición de calidad para diseñar un nuevo ARN de transferencia e integrarlo de forma permanente en el genoma de las células. “De alguna manera, estamos modificando la gramática de la traducción de proteínas, para que cuando se encuentren esos stops prematuros no sean el final de la frase, sino que se continúe la producción”, celebra Montoliu, vicepresidente de la Asociación para la Investigación Responsable e Innovación en Edición Genética.

“Es una idea brillantisima”, recalca el biotecnólogo español, quien enfatiza el cambio de enfoque. “El problema de la terapia génica actual es que es una terapia de lujo, destinada a un número muy reducido de personas, extremadamente personalizada”, explica. “A pesar de que celebramos cada avance en terapia génica, la realidad es que si sumamos todos los pacientes que han podido ser tratados, nos da una cifra de solo unas pocas decenas; estamos muy lejos de alcanzar a todos los afectados por enfermedades raras. Se requieren enfoques nuevos. Se necesitan estrategias innovadoras. Y eso es lo que nos presenta David Liu”, concluye Montoliu.

El biólogo Xurde Menéndez Caravia utiliza el editor de bases de David Liu para corregir mutaciones puntuales en el gen LMNA, vinculadas a enfermedades cardíacas. El investigador coincide en calificar la nueva estrategia como “brillantísima”. “Es un estudio monumental, que implica un esfuerzo titánico. No se trata de una técnica destinada a corregir una mutación, o incluso a corregir una enfermedad particular, sino potencialmente todas las enfermedades, o por lo menos varias, que están causadas por codones de parada”, reflexiona Menéndez Caravia, del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, en Santander.

“Habrá que observar los efectos a largo plazo, pero, en líneas generales, esta investigación abre una nueva dimensión en el ámbito de la edición genética, ya que aborda las enfermedades de manera agnóstica. No importa cuál sea la enfermedad, el objetivo es superar el codón de parada prematuro, y este artículo lo logra de manera ejemplar”, concluye Menéndez Caravia.